
【藥品名稱】
通用名稱:醋酸阿比特龍片
英文名稱:Abiraterone Acetate Tablets
漢語拼音:Cusuan Abitelong Pian
【成份】
主要成份:醋酸阿比特龍
化學名稱:17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯
化學結構式:
分子式:C26H33NO2
分子量:391.55
輔料:乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂。
【性狀】本品爲白色或類白色片。
【適應症】
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍合用,治療
·轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)
·新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受過內分泌治療或接受內分泌治療最長不超過3個月。
【規格】250mg
【用法用量】
推薦劑量
本品推薦劑量爲1000mg(4×250mg片)口服每日一次。
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍5mg口服每日2次聯用,治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍5mg口服每日1次聯用,治療新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)。
接受本品治療的患者還應同時接受促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)或應進行過雙側睾丸切除術。本品須在餐前至少1小時和餐後至少2小時空腹服用(見【藥代動力學】)。本品應當伴水整片吞服。請勿掰碎或咀嚼服用。
用藥期間毒性監測
在開始使用本品治療之前,應當檢測血清轉氨酶;並在接受治療的前3個月每兩週檢測一次,,此後每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液瀦留應當每月監測一次。但對於存在充血性心力衰竭重大風險的患者,應在接受治療的前3個月每兩週監測一次,此後每月監測一次。
對於接受本品治療前或治療期間出現低鉀血癥的患者,應注意維持患者的血鉀水平不低於4.0mM。
如果患者發生3級及3級以上毒性事件,包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質激素毒性事件,則應停止治療,並進行適當的醫學處理。直到毒性症狀緩解至1級或基線水平,方可重新開始使用本品治療。
如果患者出現漏服本品、潑尼鬆或潑尼鬆龍,應以常規劑量於次日重新開始治療。
肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調整原則
肝功能損害
基線輕度肝功能損害的患者不需要調整劑量。
對於基線中度肝功能損害(Child-PughB級)的患者,本品的推薦劑量應降低至250mg,每天一次。一項在基線中度肝功能損害(Child-PughB級)患者中開展藥代動力學研究顯示,在單次口服給藥1000mg醋酸阿比特龍片後,阿比特龍全身暴露量增加約4倍(見【藥代動力學】)。
對於中度肝功能損害患者,開始治療前、第1個月每週、隨後2個月每2周、以及之後的每個月應對丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和膽紅素水平進行監測。如果基線中度肝功能損害患者的ALT和/或AST升高>5×正常值上限(ULN),或總膽紅素升高>3×ULN,須停藥且勿再使用本品(見【藥代動力學】)。
嚴重肝功能損害(Child-PughC級)患者不得使用本品。另一項試驗在8例基線嚴重肝功能損害(Child-PughC級)受試者和8例肝功能正常的健康對照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加7倍,遊離藥物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
對本品治療期間發生肝毒性的患者(ALT和/或AST>5×ULN或總膽紅素>3×ULN),應暫時中斷本品治療並調整劑量(見【注意事項】)。在肝功能水平恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN後,可降低劑量至750mg每日1次再次治療。對恢復治療患者,至少每2周監測1次血清轉氨酶和膽紅素水平,3個月後每月監測1次。
如果750mg每日1次給藥時再次發生肝毒性,可在肝功能檢查值恢復到基線水平AST和ALT≤2.5×ULN並且總膽紅素≤1.5×ULN後,降低劑量至500mg每日1次再次治療。如果500mg每日1次給藥時再次發生肝毒性,須停藥。
若無膽管梗阻或其他導致ALT和總膽紅素同時升高的原因,當患者出現ALT>3×ULN伴隨總膽紅素>2×ULN時,需永久停用本品。
腎功能損害情況下的劑量調整
對腎功能損害患者,無需進行劑量調整(見【藥代動力學】)。但在重度腎損害的前列腺癌患者中尚無臨牀經驗,建議此類患者謹慎使用。
合併使用強CYP3A4誘導劑時的劑量調整
本品治療期間避免合併使用強CYP3A4誘導劑(如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥)。如果必須合併使用強CYP3A4誘導劑,需在合併用藥期間增加本品的給藥頻率至每日2次(例如,從1000mg每日1次增至1000mg每日2次)。在停止合併使用強CYP3A4誘導劑後,應將本品調整至原給藥劑量和頻率(見【藥物相互作用】)。
老年人見【老年用藥】。
兒童或青少年
尚未確立醋酸阿比特龍片在兒童和青少年中的安全性和療效。
【不良反應】
安全性特徵概要
由於作用機制導致的藥效動力學效應,本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。臨牀最常見的不良反應是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。其他重要的不良反應包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常,鹽皮質激素不良反應經處理後可以得到有效的控制。聯合應用皮質類固醇能夠降低這些藥物不良反應的發生率和嚴重程度。
臨牀試驗
由於臨牀試驗的條件各異,不同藥物的臨牀試驗中觀察到的不良反應發生率沒有直接可比性,也無法反映臨牀實踐中觀察到的不良反應發生率。
在兩項隨機、安慰劑對照、多中心臨牀試驗(研究COU-AA-301和研究COU-A4-302)中,招募了mCRPC患者,其中治療組患者每天服用醋酸阿比特龍片1000mg,每日1次,聯合潑尼鬆5mg,每日2次。對照組服用安慰劑,聯合潑尼鬆5mg,每日2次。第三項隨機、安慰劑對照、多中心臨牀試驗(研究212082PCR3011)入組了高危mHSPC患者。治療組患者每天服用醋酸阿比特龍片1000mg,聯合潑尼鬆(5mg,每日1次)治療。對照組中的患者接受安慰劑治療。此外,在mCRPC患者中開展了2項隨機、安慰劑對照試驗(研究ABI-PRO-3001和研究ABI-PRO-3002)。5項隨機對照試驗中2230例患者的合併安全性數據構成了注意事項、1~4級不良反應以及1~4級實驗室檢查異常中數據的依據。在所有試驗中,兩組均需要接受GnRHa或既往接受過睾丸切除術。
在彙總數據中,阿比特龍治療患者的中位治療持續時間爲11個月(0.1,43),安慰劑治療患者的中位治療持續時間爲7.2個月(0.1,43)。臨牀試驗報告的最常見(≥10%)的且在阿比特龍治療組更常見(≥2%)的藥物不良反應爲疲乏、關節痛、高血壓、噁心、水腫、低鉀血癥、潮熱、腹瀉、嘔吐、上呼吸道感染、咳嗽和頭痛。
臨牀試驗報告的最常見(>20%)的且在阿比特龍治療更常見(≥2%)的實驗室檢查異常是貧血、鹼性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細胞減少症、高膽固醇血癥、高血糖症和低鉀血癥。
阿比特龍組中53%的患者以及安慰劑組中46%的患者報告出現3-4級不良事件。阿比特龍組中14%的患者以及安慰劑組中13%的患者報告停藥。導致醋酸阿比特龍片和潑尼鬆停藥的常見不良事件(≥1%)是肝臟毒性和心臟病。
阿比特龍組中7.5%的患者和安慰劑組中6.6%的患者報告出現了與治療中不良事件相關的死亡。在阿比特龍組中,最常見的死亡原因是疾病進展(3.3%)。其他>5例患者報告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸驟停、死亡(無其他信息)和一般身體狀況惡化。
研究COU-AA-301:既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-301招募了1195例既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究規定,沒有肝轉移的情況下,若AST和/或ALT≥2.5×ULN,則該患者不能入組。有肝轉移的患者,若AST和/或ALT>5×ULN也不符合入組條件。表1顯示研究COU-AA-301中醋酸阿比特龍片治療組不良反應發生率較安慰劑組增加≥2%的不良反應或需特別關注的不良事件。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間是8個月。
表1
1、不良事件按照美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE)3.0版分級。
2、包括術語:關節炎、關節痛、關節腫脹和關節僵硬。
3、包括術語:肌肉痙攣、骨骼肌肉疼痛、肌痛、肌肉骨骼不適和骨骼肌肉強直。
4、包括術語:水腫、外周水腫、可凹性水腫和全身性水腫。
5、包括除病理性骨折以外的所有骨折。
6、包括術語:心律失常、心動過速、房顫、室上性心動過速、房性心動過速、室性心動過速、房撲、心動過緩、完全性房室傳導阻滯、傳導障礙和緩慢型心律失常。
7、包括術語:心絞痛、胸痛、不穩定型心絞痛。安慰劑組報告的心肌梗塞或缺血比醋酸阿比特龍片治療組更常見(分別爲1.3%和1.1%)。
8、包括術語:心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室功能障礙、心源性休克、心臟擴大症、心肌病和射血分數下降。
表2顯示了研究COU-AA-301中關注的實驗室檢查異常。
表2
研究COU-AA-302:未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-302招募了1088例既往未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者研究排除了伴有肝轉移的患者,AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入組條件。表3顯示研究COU-AA-302中醋酸阿比特龍片治療組≥5%患者出現的且發生率較安慰劑組增加≥2%的不良反應。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間是13.8個月。
表3
1、不良事件按照NCI CTCAE 3.0版分級。
2、包括術語:外周水腫、可凹性水腫和全身性水腫。
3、包括術語:關節炎、關節痛、關節腫脹和關節僵硬。
表4顯示了研究COU-AA-302中發生率15%以上,且醋酸阿比特龍片治療組發生率比安慰劑組更高(>5%)的實驗室檢查異常。
表4
1、基於非空腹血檢測
研究212082PCR3011:治療高危mHSPC患者
研究212082PCR3011招募了1199例既往未接受過細胞毒性化療的新診斷高危mHSPC患者。排除伴有肝轉移的患者,AST和/或ALT≥2.5倍ULN的患者也不符合入組條件,所有患者均在試驗期間接受GnRHa或既往接受過雙側睾丸切除術。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間爲24個月。
表5顯示了醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆組≥5%患者出現的且其發生率較安慰劑聯合潑尼鬆組的發生率增加≥2%的不良反應。
表5
1、所有患者接受GnRHa或接受過睾丸切除術。
2、不良事件按照CTCAE4.0版分級。
3、報告爲不良事件或不良反應。
4、包括咳嗽、咳痰、上呼吸道咳嗽綜合徵。
注:表6所列爲實驗室檢查異常,根據檢驗報告的數值進行界定;當研究者認爲該實驗室檢查異常有臨牀意義、需要給予伴隨用藥或者調整研究用藥時,將會被報告爲不良事件,即表5所列。
表6顯示了研究212082PCR3011中發生率在15%以上且醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆治療組中發生率比安慰劑組更高(>5%)的實驗室檢查異常事件。
表6
注:表6所列爲實驗室檢查異常,根據檢驗報告的數值進行界定;當研究者認爲該實驗室檢查異常有臨牀意義、需要給予伴隨用藥或者調整研究用藥時,將會被報告爲不良事件,即表5所列。
重要不良反應描述:
心血管不良反應:
3期研究(研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002以及研究212082PCR3011)均排除了無法控制的高血壓和有臨牀顯著的心臟疾病患者,後者包括既往6個月內發生的心肌梗死或動脈血栓、重度或不穩定型心絞痛、NYHA定義的III或IV級心力衰竭(研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001)或ll-IV級心力衰竭(研究212082PCR3011、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002)或心臟射血分數<50%。所有入組患者(包括活性藥物治療和安慰劑治療患者)同時接受ADT治療,主要應用GnRHa,其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外和心源性猝死有關。
在五項隨機、安慰劑對照臨牀研究的總數據中,醋酸阿比特龍片治療組心力衰竭的發生率比安慰劑組高(2.6%vs.0.9%)。醋酸阿比特龍片治療組中1.3%的患者出現3-4級心力衰竭,導致5例患者停止治療,4例患者死亡。安慰劑組中0.2%的患者出現3-4級心力衰竭。安慰劑組出現2例因心力衰竭而死亡,沒有出現治療終止事件。
在上述彙總數據中,報告的心律失常絕大多數屬於1-2級。醋酸阿比特龍片治療組有1例與心律失常有關的死亡和3例猝死事件,安慰劑組出現5例相關死亡事件。醋酸阿比特龍片治療組有7例因心跳呼吸驟停導致的死亡事件(0.3%),安慰劑組有2例(0.1%)。安慰劑組有3例患者因出現心肌缺血或心肌梗死導致死亡,醋酸阿比特龍片治療組有3例。
以下內容在說明書的【注意事項】中詳細討論:
鹽皮質激素過量引起的低鉀血癥、體液瀦留和心血管不良反應
腎上腺皮質功能不全
肝毒性
食物可增加醋酸阿比特龍片暴露量
上市後經驗
在醋酸阿比特龍片批准上市後的使用期間,基於自發報告已發現下列其他的不良反應。頻率如下:不常見≥1/1000且<1/100,罕見≥1/10000且<1/1000,非常罕見<1/10000。
系統器官分類:呼吸系統,胸及縱隔疾病
罕見:過敏性肺泡炎
系統器官分類:各種肌肉骨骼及結締組織疾病
不常見:橫紋肌溶解,肌病
系統器官分類:肝膽系統疾病
罕見:暴發性肝炎,急性肝衰竭
系統器官分類:心血管系統疾病
非常罕見:QT間期延長,尖端扭轉型室性心動過速(見於發生低鉀血癥或有基礎心血管疾病的患者)。
系統器官分類:免疫系統疾病―超敏反應
非常罕見:速發過敏反應(重度過敏反應包括但不限於吞嚥困難或呼吸困難,面、脣、口、舌或喉腫脹或瘙癢性皮疹(蕁麻疹))。
報告可疑的不良反應
藥品獲得上市許可後,報告可疑的不良反應非常重要。這樣可以持續監測藥品的獲益/風險平衡。要求醫療專業人士通過國家不良反應報告系統報告任何可疑的不良反應。
【禁忌】
對本品活性成分或輔料存在超敏反應者禁用。
妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。
嚴重肝功能損害患者(Child-Pugh C級)禁用。
【注意事項】
由鹽皮質激素過量導致的低鉀血癥、體液瀦留和心血管不良反應
由於本品對CYP17的抑制作用會導致鹽皮質激素水平升高,因此可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。至少每月監測一次患者是否出現高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。在本品治療前和治療期間應控制高血壓並糾正低鉀血癥。
根據四項使用潑尼鬆5mg每日兩次聯用醋酸阿比特龍1000mg每日一次的安慰劑對照試驗的彙總數據,發現醋酸阿比特龍片治療組有4%的患者和安慰劑組有2%的患者發生3-4級低鉀血癥。發現各治療組均有2%的患者發生3-4級高血壓,各治療組均有1%患者發生3-4級體液瀦留。
在212082PCR3011研究中,使用潑尼鬆5mg每日一次聯用醋酸阿比特龍1000mg每日一次,發現醋酸阿比特龍片治療組有10%的患者以及安慰劑組有1%的患者出現3-4級低鉀血癥,有20%的患者和安慰劑組有10%的患者觀察到發生3-4級高血壓。各治療組均有1%的患者發生3-4級體液瀦留。
對於血壓升高、低鉀血癥和體液瀦留可能導致基礎病情加重的患者,如有心衰、近期發生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律失常的患者,使用醋酸阿比特龍片時應密切監測。上市後經驗顯示,在服用醋酸阿比特龍片期間發生低鉀血癥或有基礎心血管疾病的患者中觀察到QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速。
臨牀研究中排除了左室射血分數(LVEF)<50%或NYHA心功能III級或IV級心衰患者(研究COU-AA-301)或NYHA心功能II級至IV級心衰患者(研究COU-AA-302和研究212082PCR3011),醋酸阿比特龍片在這些患者中使用的安全性尚不確定。
腎上腺皮質功能不全
五項隨機、安慰劑對照臨牀試驗彙總數據顯示,腎上腺皮質功能不全的發生率在醋酸阿比特龍片治療組2230例患者和安慰劑組1763例患者分別爲0.3%和0.1%。已報告接受醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆治療的患者在停用每日的類固醇和/或伴發感染或應激狀態時,出現腎上腺皮質功能不全。監測腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵,尤其是對於停用潑尼鬆、降低潑尼鬆劑量或出現異常應激狀態的患者。醋酸阿比特龍片治療導致的鹽皮質激素過量相關的不良反應可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵。根據臨牀需要進行適當的檢查,以確診腎上腺皮質功能不全。出現應激情況之前、期間和之後可能要增加皮質類固醇劑量。
肝毒性
五項隨機臨牀試驗彙總數據顯示,3/4級ALT或AST升高(至少5×ULN)在醋酸阿比特龍片治療的2230例患者中發生率爲6%,通常發生在治療開始後前3個月。相比基線肝功能正常的患者,基線ALT或AST升高的患者更有可能出現肝功能指標升高。醋酸阿比特龍片治療組2230例患者中約1.1%的患者因ALT和AST升高或肝功能異常而停止治療。在這些臨牀試驗中,未報告與醋酸阿比特龍片明確相關的肝毒性導致的死亡案例。
於開始醋酸阿比特龍片治療前、治療開始後前3個月內每2周1次、以及其後每月1次監測血清轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。對於基線中度肝功能損害而接受250mg的低劑量治療的患者,於開始治療前、治療第1個月內每週1次、隨後2個月內每2周1次、以及之後的每月1次監測ALT、AST和膽紅素水平。如果出現提示肝毒性的臨牀症狀或體徵,須及時監測血清總膽紅素、AST和ALT水平。如AST、ALT或膽紅素較基線值升高,須增加監測頻率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上,或膽紅素升高至3×ULN以上,須暫時中斷醋酸阿比特龍片並密切監測肝功能。
僅在肝功能檢查值恢復至患者基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN後,才能以低劑量水平再次使用醋酸阿比特龍片治療(見【用法用量】)。如果治療期間任何時間患者出現嚴重肝毒性(AST或ALT≥20×ULN),應停用醋酸阿比特龍片治療並且不得再次使用。上市後罕有急性肝臟衰竭、暴發性肝炎的報道,部分爲致死性的(見【不良反應】)。
低血糖症
接受吡格列酮或瑞格列奈的既往糖尿病患者接受醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆/潑尼鬆龍治療時,曾報告過低血糖症單個病例(見【藥物相互作用】)。糖尿病患者應監測血糖。
食物可增加本品暴露量
本品須空腹服用。至少在服藥前2小時及服藥後1小時內禁食。與空腹服藥相比,於進餐時服用單劑量本品,阿比特龍的Cmax和AUCo-∞(暴露量)分別增加至17倍和10倍。對於多次與食物同時服用本品時導致的暴露量增加的安全性尚未進行評估(見【不良反應】和【藥代動力學】)。
與鐳223二氯化物聯合使用
在無症狀或有輕度症狀的、主要爲骨轉移的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中進行的一項隨機臨牀試驗中,揭盲時數據顯示澤珂和潑尼鬆/潑尼鬆龍加入鐳223二氯化物聯合治療後死亡率增加和骨折發生率增加。在臨牀試驗之外,不建議澤珂和潑尼鬆/潑尼鬆龍與鐳223二氯化物聯合使用。
骨密度
晚期轉移性前列腺癌(去勢抵抗性前列腺癌)患者可能出現骨密度降低。本品與糖皮質激素聯合使用可增強這種效應。
既往使用酮康唑
既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者,其緩解率可能較低。
高血糖症
使用糖皮質激素會增加高血糖症風險,因此應經常測量糖尿病患者的血糖。
骨骼肌反應
接受醋酸阿比特龍片治療的患者已報告數例肌病事件。部分患者出現橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分病例在治療期第一個月內出現,停用醋酸阿比特龍片後可恢復。對合並使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關的藥物治療的患者,應慎用本品。
聯合化療治療
本品與細胞毒性化療聯合使用的安全性和療效尚未確定。
輔料不耐受性
本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普)乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙症等罕見遺傳問題的患者不應服用本品。本品還含有鈉,每4片劑量的鈉含量超過1.18mmol(或27mg)。限鈉攝入的患者應予以考慮。
其它潛在風險
轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者(包括正在接受本品治療的患者)可能有貧血和性功能障礙的風險。
請置於兒童不易拿到處。
QT間期
在一項多中心開放單臂臨牀試驗中,33位mCRPC患者在進餐前1小時或進餐後2小時服用醋酸阿比特龍片1000mg每日1次,同時合併服用潑尼鬆5mg每日2次。直到第2週期的第2天QTc間期較基線無顯著變化(如>20ms)。然而,由於臨牀試驗設計的侷限性,不能完全排除本品可能小幅延長QTc間期(如<10ms)。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響可忽略不計。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
本品不適用於女性。基於醋酸阿比特龍片的作用機制和在動物試驗的結果,妊娠或有妊娠可能的婦女禁用本品,因爲本品可能會導致胎兒損害,並可能引起妊娠中止。
尚無關於孕婦使用本品的人體數據。在動物生殖試驗中,妊娠大鼠在器官形成階段口服醋酸阿比特龍,當母體暴露量約爲人體推薦劑量下暴露量(AUC)的≥0.03倍時,,對胎仔的發育有影響。
哺乳
本品不適用於女性。尚不確定本品是否會分泌到母乳中,以及本品對乳汁分泌以及母乳餵養嬰兒的影響。
避孕
目前尚不清楚阿比特龍或其代謝物是否存在於精液中。如果患者與孕婦發生性行爲,則需要使用避孕套。如果患者與育齡期女性發生性行爲,則要求使用避孕套同時還需使用另外一種有效的避孕方式。
根據動物生殖試驗的結果及其作用機制,如果男性的伴侶爲育齡女性,則建議其在本品治療期間和末次給藥後3周內採用有效的避孕措施。
生育力
根據動物試驗,醋酸阿比特龍片可能會損害育齡男性的生育能力。
【兒童用藥】
尚未確定醋酸阿比特龍片用於兒童的有效性和安全性。
【老年用藥】
在醋酸阿比特龍片臨牀試驗接受本品治療的患者中,70%的患者爲65歲或65歲以上,而27%的患者爲75歲或75歲以上。老年患者和較年輕患者在安全性和有效性上沒有觀察到總體差異。尚沒有其他的臨牀報告證實老年患者和較年輕患者對醋酸阿比特龍片的應答有差異,但是不能排除老年患者敏感性更高。
【藥物相互作用】
與其他藥物的相互作用
其他藥物對阿比特龍暴露量的潛在影響
根據體外數據,,醋酸阿比特龍片是CYP3A4的底物。在一項健康受試者的藥代動力學相互作用臨牀研究中,受試者先接受強效CYP3A4誘導劑利福平給藥,每天600mg,持續6天,隨後接受1000mg醋酸阿比特龍片單劑量給藥,阿比特龍血漿AUC∞均值下降55%。
治療期間應避免使用強效CYP3A4誘導劑(如,,苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥、聖約翰草[貫葉連翹]),除非沒有其他替代治療方案。
在另一項健康受試者的藥代動力學相互作用臨牀研究中,與酮康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)聯合使用未對阿比特龍的藥代動力學產生具有臨牀意義的影響。
阿比特龍對其他藥物暴露量的潛在影響
阿比特龍是肝臟藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C8的抑制劑。
在研究醋酸阿比特龍片(加潑尼鬆)單劑量給藥對CYP2D6底物右美沙芬影響的一項試驗中,右美沙芬的全身暴露量(AUC)增加了約2.9倍。右美沙芬的活性代謝物右啡烷的AUC24增加了約33%。
醋酸阿比特龍片與經CYP2D6活化或代謝的藥物(特別是治療指數較窄的藥物)聯合使用時需謹慎,應當考慮降低治療指數較窄的藥物的劑量。經CYP2D6代謝的藥物包括美託洛爾、普萘洛爾、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普羅帕酮、氟卡尼、可待因、羥考酮、曲馬多等(後三種藥品需要通過CYP2D6形成活性鎮痛代謝物)。
根據一項在健康受試者中開展的CYP2C8藥物間相互作用的試驗,吡格列酮與醋酸阿比特龍片1000mg單劑量聯合給藥後,吡格列酮的AUC增加46%,吡格列酮的活性代謝物M-III和M-IV的AUC各降低10%。與本品聯合應用時,應監測患者是否會發生治療指數窄的CYP2C8底物引起的毒性反應。經CYP2C8代謝的藥品包括吡格列酮和瑞格列奈等(見【注意事項】)。
體外研究表明,醋酸阿比特龍片的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取轉運蛋白OATP1B1,因此可能增加經OATP1B1消除的藥物的濃度。基於轉運蛋白的藥物相互作用尚無臨牀研究數據。
與已知延長QT間期的藥物聯合使用
由於去勢治療可延長QT間期,因此本品與已知可延長QT間期的藥物或可以誘導尖端扭轉性室性心動過速的藥物聯合使用時應謹慎,如IA類(例如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ類(例如胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)抗心律失常藥品、美沙酮、莫西沙星、抗精神病藥物等。
與螺內酯聯合使用
螺內酯可與雄激素受體結合並可能增加前列腺特異性抗原(PSA)水平。不推薦與本品聯合使用。
【藥物過量】
本品過量使用的經驗有限。
本品無特異性解毒藥。在發生服藥過量事件時,應當停用本品,,並採取綜合支持性措施,包括對心律失常、心力衰竭的監測以及肝功能的評價。
【藥理毒理】
藥理作用
醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍,阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑,可抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),後者在睾丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達並且是雄激素生物合成所必需的。
CYP17催化兩個連續的反應:1)通過17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的17α-羥基衍生物;2)隨後在C17,20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均爲雄激素而且是睾酮的前體。阿比特龍對CYP17的抑制作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如GnRHa或睾丸切除術可降低睾丸中雄激素生成,但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。
在安慰劑對照臨牀試驗中,醋酸阿比特龍引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低,臨牀使用中,無需監測本品對血清睾酮水平的影響。
血清PSA水平可能變化,但尚未證實其與患者個體的臨牀獲益具有相關性。
毒理研究
重複給藥毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重複給藥毒性試驗中,在相當於約人臨牀暴露量(AUC)一半的情況下,醋酸阿比特龍可引起循環睾酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體(僅見於大鼠)和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg/天(接近於人AUC)劑量每日口服給藥醋酸阿比特龍26周後,觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗中,每日口服醋酸阿比特龍,在更高的劑量(高於人AUC的2倍)下未觀察到白內障。
遺傳毒性:醋酸阿比特龍和阿比特龍Ames試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均爲陰性。
生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重複給藥毒性試驗中,≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)劑量下可見生殖系統萎縮、無精/精液減少症以及增生性改變,其效應與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的AUC分別是接近和大約0.6倍於人的臨牀暴露量。
在大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中,雄性大鼠給予30mg/kg/天以及更高劑量4周可見生殖系統器官重量降低、精子計數減少、精子活力降低、精子形態改變,生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予30mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配,導致黃體數量減少、着牀和存活的胚胎減少,着牀前丟失率升高。醋酸阿比特龍對雄性大鼠生育力的影響可在停藥16周後恢復。雌性大鼠於交配前兩週至妊娠第7天給予醋酸阿比特龍30mg/kg/天以及更高劑量,可引起動情週期不規則或延遲的發生率以及着牀前丟失率升高(300mg/kg/天)。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數未見差異。醋酸阿比特龍對雌性大鼠的影響可在停藥4周後恢復。按照體表面積換算,大鼠30mg/kg/天的劑量約爲人推薦劑量(1000mg/天)的0.3倍。
大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中,大鼠於妊娠第6~17天經口給予醋酸阿比特龍10、30、100mg/kg/天(分別約相當於人AUC的0.03倍、0.1倍與0.3倍),可引起發育毒性,≥10mg/kg/天劑量可見胚胎/胎仔死亡(着牀後丟失率與吸收胎率升高、活胎數減少),胚胎髮育延遲(骨骼)與雙側輸尿管擴張,≥30mg/kg/天劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短,100mg/kg/天劑量可引起胎仔體重減低。≥10mg/kg/天劑量可引起母體毒性。
致癌性:大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示:雄性大鼠給予醋酸阿比特龍5、15和50mg/kg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各劑量均可引起睾丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌,認爲與阿比特龍的藥理活性有關。醋酸阿比特龍在人暴露量的0.8倍時,對雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中未見致癌性。
【藥代動力學】
已在健康受試者和mCRPC患者中進行了醋酸阿比特龍片及其活性代謝物阿比特龍藥代動力學研究。在體內,本品迅速轉化成阿比特龍。臨牀研究中,>99%分析樣本中本品血漿濃度低於檢測水平(<0.2 ng/ml)。
吸收
mCRPC患者口服醋酸阿比特龍片後,阿比特龍中位達峯時間爲2小時。穩態下觀察到阿比特龍蓄積,其暴露量(穩態AUC)是1000mg醋酸阿比特龍片單次給藥的2倍。
在mCRPC患者中,1000mg每日1次劑量下Cmax和AUC穩態值(均數±SD)分別爲226±178ng/ml和993±639ng·h/ml。在劑量範圍250—1000mg內,未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從1000mg增至2000mg時,暴露量沒有顯著增加(平均AUC增加8%)。本品與食物同時服用時,阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐(7%脂肪,300卡路里)同時服用時,阿比特龍Cmax和AUCo-∞分別增加至7倍和5倍左右;本品與高脂餐(57%脂肪,825卡路里)同時服用時,這些值分別增加至17倍和10倍左右。鑑於食物的多樣性和可變性,本品與食物同時服用可能會導致暴露量升高且易變。故至少在服藥前2小時內和服藥後1小時內不能進食。另外,須用水整片送服本品(見【用法用量】)。
分佈和蛋白結合
阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結合(>99%)。穩態表觀分佈容積(均數±SD)爲19669±13358L。體外研究顯示在臨牀相關濃度範圍下,本品和阿比特龍均不是P-糖蛋白的底物,而本品是P-糖蛋白的抑制劑。
代謝
口服14C-醋酸阿比特龍膠囊後,醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍(活性代謝物)。此過程可能是在酯酶(尚未鑑別酯酶)作用下轉化,而不是由CYP介導。阿比特龍在人血漿中的兩個主要循環代謝物爲硫酸阿比特龍(無活性)和N-氧化硫酸阿比特龍(無活性),各佔暴露量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1參與N-氧化硫酸阿比特龍形成,且SULT2A1也參與硫酸阿比特龍形成。
排泄
在mCRPC患者中,阿比特龍在血漿中的平均終末半衰期(均數±SD)爲12±5小時。口服14C-醋酸阿比特龍後,從糞便和尿液中分別回收約88%和5%放射性劑量。糞便中存在的主要化合物爲本品原型和阿比特龍(分別爲給藥劑量的55%和22%)。
肝功能損害患者
在基線輕度(n=8)或中度(n=8)肝功能損害(分別爲Child-Pugh A和B級)受試者和8例肝功能正常的健康受試者中,評估了阿比特龍的藥代動力學。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg後,阿比特龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中,阿比特龍的平均半衰期分別延長至18和19小時。
另一項試驗在8例基線有嚴重肝功能損害(Child-Pugh C級)的受試者和8例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線有嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加約7倍。此外,試驗發現,基線有嚴重肝功能損害受試者的平均蛋白結合率比肝功能正常受試者低,因而嚴重肝功能損害受試者的遊離藥物部分的暴露量增加了2倍。(見【用法用量】)
腎功能損害患者
在接受穩定血液透析方案的終末期腎病患者(n=8)和腎功能正常的受試者(n=8)中,評估了阿比特龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中,透析後1小時空腹單次口服1000mg醋酸阿比特龍片,並在服藥後96小時內採樣用於藥代動力學分析。結果顯示與腎功能正常受試者相比,接受透析的終末期腎病受試者單次口服1000mg後,阿比特龍全身暴露量並未升高(見【注意事項】)。
【貯藏】15~30°C保存。
【包裝】口服固體藥用高密度聚乙烯瓶:120片/瓶
【有效期】24個月
【執行標準】國家藥品監督管理局藥品註冊標準YBH01442022
【批准文號】國藥準字H20223132
【上市許可持有人】
名稱:山西KOK娱乐製藥股份有限公司
註冊地址:山西省長治市上黨區光明南路KOK娱乐科技園
【生產企業】
企業名稱:山西KOK娱乐製藥股份有限公司
生產地址:山西省長治市上黨區光明南路KOK娱乐科技園
郵政編碼:047100
電話號碼:0355-8096088
傳真號碼:0355-8096055
網址:blly.meeplusacc.com

【藥品名稱】
通用名稱:醋酸阿比特龍片
英文名稱:Abiraterone Acetate Tablets
漢語拼音:Cusuan Abitelong Pian
【成份】
主要成份:醋酸阿比特龍
化學名稱:17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯
化學結構式:
分子式:C26H33NO2
分子量:391.55
輔料:乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂。
【性狀】本品爲白色或類白色片。
【適應症】
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍合用,治療
·轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)
·新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受過內分泌治療或接受內分泌治療最長不超過3個月。
【規格】250mg
【用法用量】
推薦劑量
本品推薦劑量爲1000mg(4×250mg片)口服每日一次。
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍5mg口服每日2次聯用,治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。
本品與潑尼鬆或潑尼鬆龍5mg口服每日1次聯用,治療新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)。
接受本品治療的患者還應同時接受促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)或應進行過雙側睾丸切除術。本品須在餐前至少1小時和餐後至少2小時空腹服用(見【藥代動力學】)。本品應當伴水整片吞服。請勿掰碎或咀嚼服用。
用藥期間毒性監測
在開始使用本品治療之前,應當檢測血清轉氨酶;並在接受治療的前3個月每兩週檢測一次,,此後每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液瀦留應當每月監測一次。但對於存在充血性心力衰竭重大風險的患者,應在接受治療的前3個月每兩週監測一次,此後每月監測一次。
對於接受本品治療前或治療期間出現低鉀血癥的患者,應注意維持患者的血鉀水平不低於4.0mM。
如果患者發生3級及3級以上毒性事件,包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質激素毒性事件,則應停止治療,並進行適當的醫學處理。直到毒性症狀緩解至1級或基線水平,方可重新開始使用本品治療。
如果患者出現漏服本品、潑尼鬆或潑尼鬆龍,應以常規劑量於次日重新開始治療。
肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調整原則
肝功能損害
基線輕度肝功能損害的患者不需要調整劑量。
對於基線中度肝功能損害(Child-PughB級)的患者,本品的推薦劑量應降低至250mg,每天一次。一項在基線中度肝功能損害(Child-PughB級)患者中開展藥代動力學研究顯示,在單次口服給藥1000mg醋酸阿比特龍片後,阿比特龍全身暴露量增加約4倍(見【藥代動力學】)。
對於中度肝功能損害患者,開始治療前、第1個月每週、隨後2個月每2周、以及之後的每個月應對丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和膽紅素水平進行監測。如果基線中度肝功能損害患者的ALT和/或AST升高>5×正常值上限(ULN),或總膽紅素升高>3×ULN,須停藥且勿再使用本品(見【藥代動力學】)。
嚴重肝功能損害(Child-PughC級)患者不得使用本品。另一項試驗在8例基線嚴重肝功能損害(Child-PughC級)受試者和8例肝功能正常的健康對照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加7倍,遊離藥物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
對本品治療期間發生肝毒性的患者(ALT和/或AST>5×ULN或總膽紅素>3×ULN),應暫時中斷本品治療並調整劑量(見【注意事項】)。在肝功能水平恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN後,可降低劑量至750mg每日1次再次治療。對恢復治療患者,至少每2周監測1次血清轉氨酶和膽紅素水平,3個月後每月監測1次。
如果750mg每日1次給藥時再次發生肝毒性,可在肝功能檢查值恢復到基線水平AST和ALT≤2.5×ULN並且總膽紅素≤1.5×ULN後,降低劑量至500mg每日1次再次治療。如果500mg每日1次給藥時再次發生肝毒性,須停藥。
若無膽管梗阻或其他導致ALT和總膽紅素同時升高的原因,當患者出現ALT>3×ULN伴隨總膽紅素>2×ULN時,需永久停用本品。
腎功能損害情況下的劑量調整
對腎功能損害患者,無需進行劑量調整(見【藥代動力學】)。但在重度腎損害的前列腺癌患者中尚無臨牀經驗,建議此類患者謹慎使用。
合併使用強CYP3A4誘導劑時的劑量調整
本品治療期間避免合併使用強CYP3A4誘導劑(如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥)。如果必須合併使用強CYP3A4誘導劑,需在合併用藥期間增加本品的給藥頻率至每日2次(例如,從1000mg每日1次增至1000mg每日2次)。在停止合併使用強CYP3A4誘導劑後,應將本品調整至原給藥劑量和頻率(見【藥物相互作用】)。
老年人見【老年用藥】。
兒童或青少年
尚未確立醋酸阿比特龍片在兒童和青少年中的安全性和療效。
【不良反應】
安全性特徵概要
由於作用機制導致的藥效動力學效應,本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。臨牀最常見的不良反應是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。其他重要的不良反應包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常,鹽皮質激素不良反應經處理後可以得到有效的控制。聯合應用皮質類固醇能夠降低這些藥物不良反應的發生率和嚴重程度。
臨牀試驗
由於臨牀試驗的條件各異,不同藥物的臨牀試驗中觀察到的不良反應發生率沒有直接可比性,也無法反映臨牀實踐中觀察到的不良反應發生率。
在兩項隨機、安慰劑對照、多中心臨牀試驗(研究COU-AA-301和研究COU-A4-302)中,招募了mCRPC患者,其中治療組患者每天服用醋酸阿比特龍片1000mg,每日1次,聯合潑尼鬆5mg,每日2次。對照組服用安慰劑,聯合潑尼鬆5mg,每日2次。第三項隨機、安慰劑對照、多中心臨牀試驗(研究212082PCR3011)入組了高危mHSPC患者。治療組患者每天服用醋酸阿比特龍片1000mg,聯合潑尼鬆(5mg,每日1次)治療。對照組中的患者接受安慰劑治療。此外,在mCRPC患者中開展了2項隨機、安慰劑對照試驗(研究ABI-PRO-3001和研究ABI-PRO-3002)。5項隨機對照試驗中2230例患者的合併安全性數據構成了注意事項、1~4級不良反應以及1~4級實驗室檢查異常中數據的依據。在所有試驗中,兩組均需要接受GnRHa或既往接受過睾丸切除術。
在彙總數據中,阿比特龍治療患者的中位治療持續時間爲11個月(0.1,43),安慰劑治療患者的中位治療持續時間爲7.2個月(0.1,43)。臨牀試驗報告的最常見(≥10%)的且在阿比特龍治療組更常見(≥2%)的藥物不良反應爲疲乏、關節痛、高血壓、噁心、水腫、低鉀血癥、潮熱、腹瀉、嘔吐、上呼吸道感染、咳嗽和頭痛。
臨牀試驗報告的最常見(>20%)的且在阿比特龍治療更常見(≥2%)的實驗室檢查異常是貧血、鹼性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細胞減少症、高膽固醇血癥、高血糖症和低鉀血癥。
阿比特龍組中53%的患者以及安慰劑組中46%的患者報告出現3-4級不良事件。阿比特龍組中14%的患者以及安慰劑組中13%的患者報告停藥。導致醋酸阿比特龍片和潑尼鬆停藥的常見不良事件(≥1%)是肝臟毒性和心臟病。
阿比特龍組中7.5%的患者和安慰劑組中6.6%的患者報告出現了與治療中不良事件相關的死亡。在阿比特龍組中,最常見的死亡原因是疾病進展(3.3%)。其他>5例患者報告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸驟停、死亡(無其他信息)和一般身體狀況惡化。
研究COU-AA-301:既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-301招募了1195例既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究規定,沒有肝轉移的情況下,若AST和/或ALT≥2.5×ULN,則該患者不能入組。有肝轉移的患者,若AST和/或ALT>5×ULN也不符合入組條件。表1顯示研究COU-AA-301中醋酸阿比特龍片治療組不良反應發生率較安慰劑組增加≥2%的不良反應或需特別關注的不良事件。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間是8個月。
表1
1、不良事件按照美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE)3.0版分級。
2、包括術語:關節炎、關節痛、關節腫脹和關節僵硬。
3、包括術語:肌肉痙攣、骨骼肌肉疼痛、肌痛、肌肉骨骼不適和骨骼肌肉強直。
4、包括術語:水腫、外周水腫、可凹性水腫和全身性水腫。
5、包括除病理性骨折以外的所有骨折。
6、包括術語:心律失常、心動過速、房顫、室上性心動過速、房性心動過速、室性心動過速、房撲、心動過緩、完全性房室傳導阻滯、傳導障礙和緩慢型心律失常。
7、包括術語:心絞痛、胸痛、不穩定型心絞痛。安慰劑組報告的心肌梗塞或缺血比醋酸阿比特龍片治療組更常見(分別爲1.3%和1.1%)。
8、包括術語:心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室功能障礙、心源性休克、心臟擴大症、心肌病和射血分數下降。
表2顯示了研究COU-AA-301中關注的實驗室檢查異常。
表2
研究COU-AA-302:未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-302招募了1088例既往未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者研究排除了伴有肝轉移的患者,AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入組條件。表3顯示研究COU-AA-302中醋酸阿比特龍片治療組≥5%患者出現的且發生率較安慰劑組增加≥2%的不良反應。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間是13.8個月。
表3
1、不良事件按照NCI CTCAE 3.0版分級。
2、包括術語:外周水腫、可凹性水腫和全身性水腫。
3、包括術語:關節炎、關節痛、關節腫脹和關節僵硬。
表4顯示了研究COU-AA-302中發生率15%以上,且醋酸阿比特龍片治療組發生率比安慰劑組更高(>5%)的實驗室檢查異常。
表4
1、基於非空腹血檢測
研究212082PCR3011:治療高危mHSPC患者
研究212082PCR3011招募了1199例既往未接受過細胞毒性化療的新診斷高危mHSPC患者。排除伴有肝轉移的患者,AST和/或ALT≥2.5倍ULN的患者也不符合入組條件,所有患者均在試驗期間接受GnRHa或既往接受過雙側睾丸切除術。醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆的中位治療時間爲24個月。
表5顯示了醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆組≥5%患者出現的且其發生率較安慰劑聯合潑尼鬆組的發生率增加≥2%的不良反應。
表5
1、所有患者接受GnRHa或接受過睾丸切除術。
2、不良事件按照CTCAE4.0版分級。
3、報告爲不良事件或不良反應。
4、包括咳嗽、咳痰、上呼吸道咳嗽綜合徵。
注:表6所列爲實驗室檢查異常,根據檢驗報告的數值進行界定;當研究者認爲該實驗室檢查異常有臨牀意義、需要給予伴隨用藥或者調整研究用藥時,將會被報告爲不良事件,即表5所列。
表6顯示了研究212082PCR3011中發生率在15%以上且醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆治療組中發生率比安慰劑組更高(>5%)的實驗室檢查異常事件。
表6
注:表6所列爲實驗室檢查異常,根據檢驗報告的數值進行界定;當研究者認爲該實驗室檢查異常有臨牀意義、需要給予伴隨用藥或者調整研究用藥時,將會被報告爲不良事件,即表5所列。
重要不良反應描述:
心血管不良反應:
3期研究(研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002以及研究212082PCR3011)均排除了無法控制的高血壓和有臨牀顯著的心臟疾病患者,後者包括既往6個月內發生的心肌梗死或動脈血栓、重度或不穩定型心絞痛、NYHA定義的III或IV級心力衰竭(研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001)或ll-IV級心力衰竭(研究212082PCR3011、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002)或心臟射血分數<50%。所有入組患者(包括活性藥物治療和安慰劑治療患者)同時接受ADT治療,主要應用GnRHa,其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外和心源性猝死有關。
在五項隨機、安慰劑對照臨牀研究的總數據中,醋酸阿比特龍片治療組心力衰竭的發生率比安慰劑組高(2.6%vs.0.9%)。醋酸阿比特龍片治療組中1.3%的患者出現3-4級心力衰竭,導致5例患者停止治療,4例患者死亡。安慰劑組中0.2%的患者出現3-4級心力衰竭。安慰劑組出現2例因心力衰竭而死亡,沒有出現治療終止事件。
在上述彙總數據中,報告的心律失常絕大多數屬於1-2級。醋酸阿比特龍片治療組有1例與心律失常有關的死亡和3例猝死事件,安慰劑組出現5例相關死亡事件。醋酸阿比特龍片治療組有7例因心跳呼吸驟停導致的死亡事件(0.3%),安慰劑組有2例(0.1%)。安慰劑組有3例患者因出現心肌缺血或心肌梗死導致死亡,醋酸阿比特龍片治療組有3例。
以下內容在說明書的【注意事項】中詳細討論:
鹽皮質激素過量引起的低鉀血癥、體液瀦留和心血管不良反應
腎上腺皮質功能不全
肝毒性
食物可增加醋酸阿比特龍片暴露量
上市後經驗
在醋酸阿比特龍片批准上市後的使用期間,基於自發報告已發現下列其他的不良反應。頻率如下:不常見≥1/1000且<1/100,罕見≥1/10000且<1/1000,非常罕見<1/10000。
系統器官分類:呼吸系統,胸及縱隔疾病
罕見:過敏性肺泡炎
系統器官分類:各種肌肉骨骼及結締組織疾病
不常見:橫紋肌溶解,肌病
系統器官分類:肝膽系統疾病
罕見:暴發性肝炎,急性肝衰竭
系統器官分類:心血管系統疾病
非常罕見:QT間期延長,尖端扭轉型室性心動過速(見於發生低鉀血癥或有基礎心血管疾病的患者)。
系統器官分類:免疫系統疾病―超敏反應
非常罕見:速發過敏反應(重度過敏反應包括但不限於吞嚥困難或呼吸困難,面、脣、口、舌或喉腫脹或瘙癢性皮疹(蕁麻疹))。
報告可疑的不良反應
藥品獲得上市許可後,報告可疑的不良反應非常重要。這樣可以持續監測藥品的獲益/風險平衡。要求醫療專業人士通過國家不良反應報告系統報告任何可疑的不良反應。
【禁忌】
對本品活性成分或輔料存在超敏反應者禁用。
妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。
嚴重肝功能損害患者(Child-Pugh C級)禁用。
【注意事項】
由鹽皮質激素過量導致的低鉀血癥、體液瀦留和心血管不良反應
由於本品對CYP17的抑制作用會導致鹽皮質激素水平升高,因此可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。至少每月監測一次患者是否出現高血壓、低鉀血癥和體液瀦留。在本品治療前和治療期間應控制高血壓並糾正低鉀血癥。
根據四項使用潑尼鬆5mg每日兩次聯用醋酸阿比特龍1000mg每日一次的安慰劑對照試驗的彙總數據,發現醋酸阿比特龍片治療組有4%的患者和安慰劑組有2%的患者發生3-4級低鉀血癥。發現各治療組均有2%的患者發生3-4級高血壓,各治療組均有1%患者發生3-4級體液瀦留。
在212082PCR3011研究中,使用潑尼鬆5mg每日一次聯用醋酸阿比特龍1000mg每日一次,發現醋酸阿比特龍片治療組有10%的患者以及安慰劑組有1%的患者出現3-4級低鉀血癥,有20%的患者和安慰劑組有10%的患者觀察到發生3-4級高血壓。各治療組均有1%的患者發生3-4級體液瀦留。
對於血壓升高、低鉀血癥和體液瀦留可能導致基礎病情加重的患者,如有心衰、近期發生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律失常的患者,使用醋酸阿比特龍片時應密切監測。上市後經驗顯示,在服用醋酸阿比特龍片期間發生低鉀血癥或有基礎心血管疾病的患者中觀察到QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速。
臨牀研究中排除了左室射血分數(LVEF)<50%或NYHA心功能III級或IV級心衰患者(研究COU-AA-301)或NYHA心功能II級至IV級心衰患者(研究COU-AA-302和研究212082PCR3011),醋酸阿比特龍片在這些患者中使用的安全性尚不確定。
腎上腺皮質功能不全
五項隨機、安慰劑對照臨牀試驗彙總數據顯示,腎上腺皮質功能不全的發生率在醋酸阿比特龍片治療組2230例患者和安慰劑組1763例患者分別爲0.3%和0.1%。已報告接受醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆治療的患者在停用每日的類固醇和/或伴發感染或應激狀態時,出現腎上腺皮質功能不全。監測腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵,尤其是對於停用潑尼鬆、降低潑尼鬆劑量或出現異常應激狀態的患者。醋酸阿比特龍片治療導致的鹽皮質激素過量相關的不良反應可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵。根據臨牀需要進行適當的檢查,以確診腎上腺皮質功能不全。出現應激情況之前、期間和之後可能要增加皮質類固醇劑量。
肝毒性
五項隨機臨牀試驗彙總數據顯示,3/4級ALT或AST升高(至少5×ULN)在醋酸阿比特龍片治療的2230例患者中發生率爲6%,通常發生在治療開始後前3個月。相比基線肝功能正常的患者,基線ALT或AST升高的患者更有可能出現肝功能指標升高。醋酸阿比特龍片治療組2230例患者中約1.1%的患者因ALT和AST升高或肝功能異常而停止治療。在這些臨牀試驗中,未報告與醋酸阿比特龍片明確相關的肝毒性導致的死亡案例。
於開始醋酸阿比特龍片治療前、治療開始後前3個月內每2周1次、以及其後每月1次監測血清轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。對於基線中度肝功能損害而接受250mg的低劑量治療的患者,於開始治療前、治療第1個月內每週1次、隨後2個月內每2周1次、以及之後的每月1次監測ALT、AST和膽紅素水平。如果出現提示肝毒性的臨牀症狀或體徵,須及時監測血清總膽紅素、AST和ALT水平。如AST、ALT或膽紅素較基線值升高,須增加監測頻率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上,或膽紅素升高至3×ULN以上,須暫時中斷醋酸阿比特龍片並密切監測肝功能。
僅在肝功能檢查值恢復至患者基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN後,才能以低劑量水平再次使用醋酸阿比特龍片治療(見【用法用量】)。如果治療期間任何時間患者出現嚴重肝毒性(AST或ALT≥20×ULN),應停用醋酸阿比特龍片治療並且不得再次使用。上市後罕有急性肝臟衰竭、暴發性肝炎的報道,部分爲致死性的(見【不良反應】)。
低血糖症
接受吡格列酮或瑞格列奈的既往糖尿病患者接受醋酸阿比特龍片聯合潑尼鬆/潑尼鬆龍治療時,曾報告過低血糖症單個病例(見【藥物相互作用】)。糖尿病患者應監測血糖。
食物可增加本品暴露量
本品須空腹服用。至少在服藥前2小時及服藥後1小時內禁食。與空腹服藥相比,於進餐時服用單劑量本品,阿比特龍的Cmax和AUCo-∞(暴露量)分別增加至17倍和10倍。對於多次與食物同時服用本品時導致的暴露量增加的安全性尚未進行評估(見【不良反應】和【藥代動力學】)。
與鐳223二氯化物聯合使用
在無症狀或有輕度症狀的、主要爲骨轉移的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中進行的一項隨機臨牀試驗中,揭盲時數據顯示澤珂和潑尼鬆/潑尼鬆龍加入鐳223二氯化物聯合治療後死亡率增加和骨折發生率增加。在臨牀試驗之外,不建議澤珂和潑尼鬆/潑尼鬆龍與鐳223二氯化物聯合使用。
骨密度
晚期轉移性前列腺癌(去勢抵抗性前列腺癌)患者可能出現骨密度降低。本品與糖皮質激素聯合使用可增強這種效應。
既往使用酮康唑
既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者,其緩解率可能較低。
高血糖症
使用糖皮質激素會增加高血糖症風險,因此應經常測量糖尿病患者的血糖。
骨骼肌反應
接受醋酸阿比特龍片治療的患者已報告數例肌病事件。部分患者出現橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分病例在治療期第一個月內出現,停用醋酸阿比特龍片後可恢復。對合並使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關的藥物治療的患者,應慎用本品。
聯合化療治療
本品與細胞毒性化療聯合使用的安全性和療效尚未確定。
輔料不耐受性
本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普)乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙症等罕見遺傳問題的患者不應服用本品。本品還含有鈉,每4片劑量的鈉含量超過1.18mmol(或27mg)。限鈉攝入的患者應予以考慮。
其它潛在風險
轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者(包括正在接受本品治療的患者)可能有貧血和性功能障礙的風險。
請置於兒童不易拿到處。
QT間期
在一項多中心開放單臂臨牀試驗中,33位mCRPC患者在進餐前1小時或進餐後2小時服用醋酸阿比特龍片1000mg每日1次,同時合併服用潑尼鬆5mg每日2次。直到第2週期的第2天QTc間期較基線無顯著變化(如>20ms)。然而,由於臨牀試驗設計的侷限性,不能完全排除本品可能小幅延長QTc間期(如<10ms)。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響可忽略不計。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
本品不適用於女性。基於醋酸阿比特龍片的作用機制和在動物試驗的結果,妊娠或有妊娠可能的婦女禁用本品,因爲本品可能會導致胎兒損害,並可能引起妊娠中止。
尚無關於孕婦使用本品的人體數據。在動物生殖試驗中,妊娠大鼠在器官形成階段口服醋酸阿比特龍,當母體暴露量約爲人體推薦劑量下暴露量(AUC)的≥0.03倍時,,對胎仔的發育有影響。
哺乳
本品不適用於女性。尚不確定本品是否會分泌到母乳中,以及本品對乳汁分泌以及母乳餵養嬰兒的影響。
避孕
目前尚不清楚阿比特龍或其代謝物是否存在於精液中。如果患者與孕婦發生性行爲,則需要使用避孕套。如果患者與育齡期女性發生性行爲,則要求使用避孕套同時還需使用另外一種有效的避孕方式。
根據動物生殖試驗的結果及其作用機制,如果男性的伴侶爲育齡女性,則建議其在本品治療期間和末次給藥後3周內採用有效的避孕措施。
生育力
根據動物試驗,醋酸阿比特龍片可能會損害育齡男性的生育能力。
【兒童用藥】
尚未確定醋酸阿比特龍片用於兒童的有效性和安全性。
【老年用藥】
在醋酸阿比特龍片臨牀試驗接受本品治療的患者中,70%的患者爲65歲或65歲以上,而27%的患者爲75歲或75歲以上。老年患者和較年輕患者在安全性和有效性上沒有觀察到總體差異。尚沒有其他的臨牀報告證實老年患者和較年輕患者對醋酸阿比特龍片的應答有差異,但是不能排除老年患者敏感性更高。
【藥物相互作用】
與其他藥物的相互作用
其他藥物對阿比特龍暴露量的潛在影響
根據體外數據,,醋酸阿比特龍片是CYP3A4的底物。在一項健康受試者的藥代動力學相互作用臨牀研究中,受試者先接受強效CYP3A4誘導劑利福平給藥,每天600mg,持續6天,隨後接受1000mg醋酸阿比特龍片單劑量給藥,阿比特龍血漿AUC∞均值下降55%。
治療期間應避免使用強效CYP3A4誘導劑(如,,苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥、聖約翰草[貫葉連翹]),除非沒有其他替代治療方案。
在另一項健康受試者的藥代動力學相互作用臨牀研究中,與酮康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)聯合使用未對阿比特龍的藥代動力學產生具有臨牀意義的影響。
阿比特龍對其他藥物暴露量的潛在影響
阿比特龍是肝臟藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C8的抑制劑。
在研究醋酸阿比特龍片(加潑尼鬆)單劑量給藥對CYP2D6底物右美沙芬影響的一項試驗中,右美沙芬的全身暴露量(AUC)增加了約2.9倍。右美沙芬的活性代謝物右啡烷的AUC24增加了約33%。
醋酸阿比特龍片與經CYP2D6活化或代謝的藥物(特別是治療指數較窄的藥物)聯合使用時需謹慎,應當考慮降低治療指數較窄的藥物的劑量。經CYP2D6代謝的藥物包括美託洛爾、普萘洛爾、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普羅帕酮、氟卡尼、可待因、羥考酮、曲馬多等(後三種藥品需要通過CYP2D6形成活性鎮痛代謝物)。
根據一項在健康受試者中開展的CYP2C8藥物間相互作用的試驗,吡格列酮與醋酸阿比特龍片1000mg單劑量聯合給藥後,吡格列酮的AUC增加46%,吡格列酮的活性代謝物M-III和M-IV的AUC各降低10%。與本品聯合應用時,應監測患者是否會發生治療指數窄的CYP2C8底物引起的毒性反應。經CYP2C8代謝的藥品包括吡格列酮和瑞格列奈等(見【注意事項】)。
體外研究表明,醋酸阿比特龍片的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取轉運蛋白OATP1B1,因此可能增加經OATP1B1消除的藥物的濃度。基於轉運蛋白的藥物相互作用尚無臨牀研究數據。
與已知延長QT間期的藥物聯合使用
由於去勢治療可延長QT間期,因此本品與已知可延長QT間期的藥物或可以誘導尖端扭轉性室性心動過速的藥物聯合使用時應謹慎,如IA類(例如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ類(例如胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)抗心律失常藥品、美沙酮、莫西沙星、抗精神病藥物等。
與螺內酯聯合使用
螺內酯可與雄激素受體結合並可能增加前列腺特異性抗原(PSA)水平。不推薦與本品聯合使用。
【藥物過量】
本品過量使用的經驗有限。
本品無特異性解毒藥。在發生服藥過量事件時,應當停用本品,,並採取綜合支持性措施,包括對心律失常、心力衰竭的監測以及肝功能的評價。
【藥理毒理】
藥理作用
醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍,阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑,可抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),後者在睾丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達並且是雄激素生物合成所必需的。
CYP17催化兩個連續的反應:1)通過17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的17α-羥基衍生物;2)隨後在C17,20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均爲雄激素而且是睾酮的前體。阿比特龍對CYP17的抑制作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如GnRHa或睾丸切除術可降低睾丸中雄激素生成,但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。
在安慰劑對照臨牀試驗中,醋酸阿比特龍引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低,臨牀使用中,無需監測本品對血清睾酮水平的影響。
血清PSA水平可能變化,但尚未證實其與患者個體的臨牀獲益具有相關性。
毒理研究
重複給藥毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重複給藥毒性試驗中,在相當於約人臨牀暴露量(AUC)一半的情況下,醋酸阿比特龍可引起循環睾酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體(僅見於大鼠)和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg/天(接近於人AUC)劑量每日口服給藥醋酸阿比特龍26周後,觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗中,每日口服醋酸阿比特龍,在更高的劑量(高於人AUC的2倍)下未觀察到白內障。
遺傳毒性:醋酸阿比特龍和阿比特龍Ames試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均爲陰性。
生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重複給藥毒性試驗中,≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)劑量下可見生殖系統萎縮、無精/精液減少症以及增生性改變,其效應與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的AUC分別是接近和大約0.6倍於人的臨牀暴露量。
在大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中,雄性大鼠給予30mg/kg/天以及更高劑量4周可見生殖系統器官重量降低、精子計數減少、精子活力降低、精子形態改變,生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予30mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配,導致黃體數量減少、着牀和存活的胚胎減少,着牀前丟失率升高。醋酸阿比特龍對雄性大鼠生育力的影響可在停藥16周後恢復。雌性大鼠於交配前兩週至妊娠第7天給予醋酸阿比特龍30mg/kg/天以及更高劑量,可引起動情週期不規則或延遲的發生率以及着牀前丟失率升高(300mg/kg/天)。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數未見差異。醋酸阿比特龍對雌性大鼠的影響可在停藥4周後恢復。按照體表面積換算,大鼠30mg/kg/天的劑量約爲人推薦劑量(1000mg/天)的0.3倍。
大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中,大鼠於妊娠第6~17天經口給予醋酸阿比特龍10、30、100mg/kg/天(分別約相當於人AUC的0.03倍、0.1倍與0.3倍),可引起發育毒性,≥10mg/kg/天劑量可見胚胎/胎仔死亡(着牀後丟失率與吸收胎率升高、活胎數減少),胚胎髮育延遲(骨骼)與雙側輸尿管擴張,≥30mg/kg/天劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短,100mg/kg/天劑量可引起胎仔體重減低。≥10mg/kg/天劑量可引起母體毒性。
致癌性:大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示:雄性大鼠給予醋酸阿比特龍5、15和50mg/kg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各劑量均可引起睾丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌,認爲與阿比特龍的藥理活性有關。醋酸阿比特龍在人暴露量的0.8倍時,對雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中未見致癌性。
【藥代動力學】
已在健康受試者和mCRPC患者中進行了醋酸阿比特龍片及其活性代謝物阿比特龍藥代動力學研究。在體內,本品迅速轉化成阿比特龍。臨牀研究中,>99%分析樣本中本品血漿濃度低於檢測水平(<0.2 ng/ml)。
吸收
mCRPC患者口服醋酸阿比特龍片後,阿比特龍中位達峯時間爲2小時。穩態下觀察到阿比特龍蓄積,其暴露量(穩態AUC)是1000mg醋酸阿比特龍片單次給藥的2倍。
在mCRPC患者中,1000mg每日1次劑量下Cmax和AUC穩態值(均數±SD)分別爲226±178ng/ml和993±639ng·h/ml。在劑量範圍250—1000mg內,未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從1000mg增至2000mg時,暴露量沒有顯著增加(平均AUC增加8%)。本品與食物同時服用時,阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐(7%脂肪,300卡路里)同時服用時,阿比特龍Cmax和AUCo-∞分別增加至7倍和5倍左右;本品與高脂餐(57%脂肪,825卡路里)同時服用時,這些值分別增加至17倍和10倍左右。鑑於食物的多樣性和可變性,本品與食物同時服用可能會導致暴露量升高且易變。故至少在服藥前2小時內和服藥後1小時內不能進食。另外,須用水整片送服本品(見【用法用量】)。
分佈和蛋白結合
阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結合(>99%)。穩態表觀分佈容積(均數±SD)爲19669±13358L。體外研究顯示在臨牀相關濃度範圍下,本品和阿比特龍均不是P-糖蛋白的底物,而本品是P-糖蛋白的抑制劑。
代謝
口服14C-醋酸阿比特龍膠囊後,醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍(活性代謝物)。此過程可能是在酯酶(尚未鑑別酯酶)作用下轉化,而不是由CYP介導。阿比特龍在人血漿中的兩個主要循環代謝物爲硫酸阿比特龍(無活性)和N-氧化硫酸阿比特龍(無活性),各佔暴露量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1參與N-氧化硫酸阿比特龍形成,且SULT2A1也參與硫酸阿比特龍形成。
排泄
在mCRPC患者中,阿比特龍在血漿中的平均終末半衰期(均數±SD)爲12±5小時。口服14C-醋酸阿比特龍後,從糞便和尿液中分別回收約88%和5%放射性劑量。糞便中存在的主要化合物爲本品原型和阿比特龍(分別爲給藥劑量的55%和22%)。
肝功能損害患者
在基線輕度(n=8)或中度(n=8)肝功能損害(分別爲Child-Pugh A和B級)受試者和8例肝功能正常的健康受試者中,評估了阿比特龍的藥代動力學。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg後,阿比特龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中,阿比特龍的平均半衰期分別延長至18和19小時。
另一項試驗在8例基線有嚴重肝功能損害(Child-Pugh C級)的受試者和8例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線有嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加約7倍。此外,試驗發現,基線有嚴重肝功能損害受試者的平均蛋白結合率比肝功能正常受試者低,因而嚴重肝功能損害受試者的遊離藥物部分的暴露量增加了2倍。(見【用法用量】)
腎功能損害患者
在接受穩定血液透析方案的終末期腎病患者(n=8)和腎功能正常的受試者(n=8)中,評估了阿比特龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中,透析後1小時空腹單次口服1000mg醋酸阿比特龍片,並在服藥後96小時內採樣用於藥代動力學分析。結果顯示與腎功能正常受試者相比,接受透析的終末期腎病受試者單次口服1000mg後,阿比特龍全身暴露量並未升高(見【注意事項】)。
【貯藏】15~30°C保存。
【包裝】口服固體藥用高密度聚乙烯瓶:120片/瓶
【有效期】24個月
【執行標準】國家藥品監督管理局藥品註冊標準YBH01442022
【批准文號】國藥準字H20223132
【上市許可持有人】
名稱:山西KOK娱乐製藥股份有限公司
註冊地址:山西省長治市上黨區光明南路KOK娱乐科技園
【生產企業】
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